美院士Science開辟癌癥免疫療法新策略
發(fā)布日期：2015-10-23 瀏覽次數(shù) ：859
【導(dǎo)讀】由Dana-Farber癌癥研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究，開啟了一種癌癥療法的新前景：其是通過在免疫系統(tǒng)中將腫瘤的朋友變?yōu)樗鼁ui大的敵人來發(fā)揮效應(yīng)。
在發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志上的一項研究中，來自Dana-Farber癌癥研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院、波士頓兒童醫(yī)院和斯坦福大學(xué)的研究人員通過合作，揭示出了使得重要免疫細(xì)胞能夠穩(wěn)定控制住它們更好戰(zhàn)的兄弟細(xì)胞，由此保護(hù)正常、健康組織免遭攻擊的一個機(jī)制。這一研究發(fā)現(xiàn)對于癌癥免疫治療具有重大的意義：通過用藥物阻斷這一機(jī)制，或有可能可以將抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤攻擊細(xì)胞。
論文作者、美國科學(xué)院院士、Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院Harvey Cantor博士說：“我們的研究結(jié)果提出了一種基于免疫系統(tǒng)的癌癥療法新策略。通過靶向細(xì)胞內(nèi)通常抑制抗癌免疫反應(yīng)的一條遺傳信號通路，我們或許可以將它們轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y抗擊者。現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是要開發(fā)出一些可以觸發(fā)這種改變的抗體和小分子藥物。”
這項研究源于研究人員期望了解免疫反應(yīng)一個基本組成部分背后的生物學(xué)。在抗感染或炎癥反應(yīng)中，稱作為效應(yīng)T細(xì)胞(Teffs)的免疫系統(tǒng)細(xì)胞會經(jīng)歷快速的改變——武裝自身，變化為靶向特異病變細(xì)胞的類型。第二種免疫系統(tǒng)細(xì)胞即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)處于一種穩(wěn)定不變的模式，甚至在Teffs投入戰(zhàn)斗模式時它們?nèi)匀粫３址€(wěn)定。這樣的持續(xù)不變至關(guān)重要，因?yàn)門regs的作用就是控制Teffs，阻止它們損害健康組織。
Cantor和同事們著手調(diào)查了Tregs維持穩(wěn)定的機(jī)制。他們指出，Tregs通常具有高水平的Helios蛋白，Helios是一種轉(zhuǎn)錄因子，幫助了開啟和關(guān)閉基因。他們隨后發(fā)現(xiàn)Helios低水平的Tregs相當(dāng)不穩(wěn)定——由于不穩(wěn)定而無法抑制免疫反應(yīng)。
當(dāng)他們研究無法生成Helios的遺傳工程小鼠時，發(fā)現(xiàn)這些小鼠的T細(xì)胞和抗體攻擊了正常組織。不僅如此，動物的Tregs還變成了Teffs，加入了免疫系統(tǒng)攻擊。
與Dana-Farber癌癥研究所和波士頓兒童醫(yī)院的Nicholas Haining一起，研究人員發(fā)現(xiàn)Helio通過上調(diào)稱作為STAT5信號通路的一系列基因的活性發(fā)揮了它的穩(wěn)定效應(yīng)。
在完成這項研究后，Cantor和同事們已開始在調(diào)查他們的研究發(fā)現(xiàn)是否可用于癌癥治療。
Cantor表示：“當(dāng)前方法的目的在于消除Tregs，由此增強(qiáng)抗腫瘤免疫。我們的研究結(jié)果提出了獲得雙重效應(yīng)的可能性——通過靶向Helios，我們或許不僅可以減少Tregs的數(shù)量，還可以將存活的Tregs轉(zhuǎn)變?yōu)門effs。”
Cantor和同事們現(xiàn)正在探索這種可能。針對注入轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的小鼠開展實(shí)驗(yàn)證實(shí)，相比正常小鼠，無法生成Helios的小鼠肺中癌性結(jié)節(jié)較少，存活時間更長。這些結(jié)果表明在Helios缺失小鼠的腫瘤中Tregs經(jīng)歷了轉(zhuǎn)換，動物其他組織中的Tregs仍然穩(wěn)定。
Cantor說，許多腫瘤內(nèi)的炎癥環(huán)境可使得Tregs集中在那里，抑制了Teffs對癌癥的反應(yīng)。通過靶向療法或遺傳表達(dá)通常局限于在腫瘤中減少Helios將Tregs轉(zhuǎn)變?yōu)門effs，可減少免疫相關(guān)副作用。
研究的主要作者、Dana-Farber癌癥研究所的Hye-Jung Kim博士說：“下一步是要鑒別出一些可以成功靶向Helios或Helios信號通路基因的抗體和小分子藥物。我們目前正在測序各種藥物。”
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